Ингибиторы протеаз – препараты для лечения ВИЧ

Препараты ингибиторы протеазы, являются ферментами блокирующими ретровирусы. К семейству которых, относится вирус иммунодефицита человека. Протеаза блокирует формирование вирусного капсида, расщепляя его на отдельные белки. Вследствие чего, подавляет репликацию ретровируса, формируя не способные к инфицированию, не зрелые вирионы РНК.

По данным Всемирной системы здравоохранения, в мире насчитывалось до 40 млн. ВИЧ-инфицированных. Доступ к антиретровирусному лечению имеют лишь около 50% больных.

Механизм действия

Ингибиторы ВИЧ протеазы, оказывают подавляющее действие на фермент обратной транскриптазы ВИЧ, что делает невозможным превращение РНК молекулы вируса в ДНК. Ферменты протеазы, закодированы в части кода вируса и отсутствуют в здоровых клетках человека. ИП блокируют действие фермента, что участвует в формировании зрелого вириона, и расщепляет протеиновую цепь на отдельные белки. Вирионы РНК превращаются в дефектные, не способные инфицировать новые клетки. В результате, происходит сборка непатогенных вирусов из нуклеиновой кислоты. Активность ИП против ВИЧ высокая.

ингибиторы протеаз

Устойчивость вируса к ингибиторам протеазы развивается постепенно. Действие препаратов, заключается в предотвращении слияния оболочки вибриона и мембраны клетки-хозяина.

В качестве основы ИП выступает нуклеозид, оказывающий блокирующее действие на обратную транскриптазу ВИЧ, делая синтез новых вирусных копий – невозможным.

В результате биотрансформации лекарственных средств, образуются трифосфаты, которые и проявляют свое супрессивное воздействие на обратную транскриптазу ВИЧ. Стоит отметить, что медикаменты неселективны и незначительно влияют на ДНК-полимеразу человеческого организма.

Основные фармакологические свойства

Антиретровирусные препараты, как правило, хорошо переносятся организмом. Всасывание происходит в желудке. В связи с медленным метаболизмом, ингибиторы протеаз необходимо принимать спустя 30-60 минут после еды. Желательно, не употреблять пищу, содержащую большое количество жира, так как это существенно замедляет процесс биотрансформации и скорость достижения терапевтической эффекта. Максимальная концентрация в крови при соблюдении рекомендаций приема — через 3-4 часа.
Биодоступность антиретровирусных препаратов составляет 40-50%. Ингибиторы протеаз используются в комплексном лечении с другими лекарственными веществами этой группы, таким как — ритонавир, который в свою очередь, благодаря сходству с цитохромом Р-450, усиливает действие других противовирусных препаратов.

ингибиторы протеаз препараты

Ингибиторы протеаз проникают через ГЭБ (гематоэнцефалический барьер) в процентном соотношении от 30% до 40%, плохо связывая белки крови. Данные о проникновении саквинавира свидетельствуют о способности препаратов проникать от матери к ребенку, попадая в организм плода через плацентарный кровоток, и через грудное молоко.

Период полувыведения ингибиторов протеаз составляет около 3 часов, от 1:00 (саквинавир) до 10:00 (ампренавир). Выводятся из организма почками, метаболизируются в печени и выводится преимущественно с калом.

Информация о фармакокинетических лекарственных взаимодействиях

Лекарства сульфгидрильной группы:

  • каптоприл, зофеноприл
  • беназеприл.
  • фозиноприл.
  • Природные ингибиторы АПФ.

Одновременный прием антиретровирусных препаратов и препаратов сульфгидрильной группы, способны уменьшать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

препараты ингибиторы

Лекарства карбоксильной группы

Эту группу содержат препараты: калия ацетат, кальция лактат, кальция глюконат, кислота глютаминовая, ацетилцистеин, кислота ацетилсалициловая, кислота мефенамовая, ортофен, фталазол, фуросемид, леводопа.
Одновременное применение препаратов ингибиторов ВИЧ протеазы с препаратами карбоксильной группы, увеличивает гепатоксической эффект, способствует развитию нейротропинии.

Необходимо очень осторожно сочетать ингибиторы протеаз с другими противовирусными препаратами (цисплатин, изониазид и т.д.), так как высок риск развития поражения периферических нервов.

При комбинации с зидовудином – снизиться фармакологическая эффективность обоих лекарственных средств, из-за конкурентного воздействия на тимидинкиназу.

Напротив, можно усилить терапевтический эффект ЛС, подключив зацитабин и диданозин.

Спектр активности

К ингибиторам ВИЧ-протеаз чувствительны такие ретровирусы, как: вирус иммунодефицита человека -1 и 2, также, вирус гепатита С. Для существования вируса иммунодефицита человека, в организме нужны три фермента, таких как: обратная транскриптаза, интеграза и протеаза.
Действие протеазы ВИЧ ферментов необходимы для подавления патогенной РНК. Благодаря избирательному действию на вирусные белки, ингибиторов протеаз более эффективны, нежели ингибиторы обратной транскриптазы, которые могут быть не продуктивны в лечении. Они расщепляют вирус на отдельные белки входящие в РНК. Препараты используются для комбинированной терапии, улучшая ход лечения. Являются химиопрофилактикой парентерального (минуя ЖКТ) заражения ВИЧ.
Проявляют минимальное влияние на работу собственной ферментной системы организма. Повышают активность трансаминаз в крови. В следствии дозированного действия, побочные эффекты от терапии минимальны.

Классификация

Препараты, ингибиторы протеаз, используются для оказания лечащего и профилактического воздействия при ВИЧ-инфекции.

Их классифицируют на:

  • Препараты с нуклеозидным и ненуклеозидным ингибированием транскриптазы ВИЧ.
  • Ингибиторы протеазы ВИЧ
  • Ингибиторы слияния.
  • Ингибиторы интегразы.

Нуклеозидные и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Все НИОТ содержат аналог природного нуклеозида (например: тимидин, цитидин и т.д.). Это позволяет осуществлять блокирующее воздействие на обратную транскриптазу ВИЧ, селективно ингибируя процесс удвоения цепи вирусной ДНК. Это позволяет угнетать жизненный цикл вируса на ранних этапах.

ингибиторы вич протеазы

Представители НИОТ: зидовудин, диданозин и т.д.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Лекарственные средства, оказывают блокирующее воздействие на активный центр протеазы ВИЧ, нарушая синтез белков оболочки вируса.
На рынке существуют следующие препараты: саквинавир, ритонавир, и индинавир.

Ингибиторы слияния

Что бы начать репликационный процесс, вирусу нужно интегрироваться в клетку. С этой целью, на его капсиде, размещенны специфические рецепторы. Благодаря ним, вирусные частицы, после поглощения, проникают в Т-лимфоциты.

Препараты блокируют рецепторы вирусного капсида, тем самым, делая невозможным процесс проникновения в клеточную оболочку. Представителем лекарственной группы, является энфувартид.

Ингибиторы интегразы

Противовирусные лекарственные средства нового поколения. Они оказывают блокирующее воздействие на интегразу. Фермент влияет на процесс интерграции вирусной ДНК, делая последующую репликацию невозможной. Из препаратов данной группы, можно выделить: долутегравир, элвитегравир (медикамент прошел регистрации не во всех странах мира), ралтегравир.

Комбинированные лекарства нового поколения

В современной медицине, для более эффективной терапии, рекомендуют применять схемы лечения, состоящие из комбинаций ингибиторов ВИЧ. Благодаря ряду исследований в этой области, было доказано, что совмещение препаратов способно усилить положительный эффект.
Схема терапевтического лечения состоит из двух веществ — нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ, в сочетании с ингибитором протеазы. Пример: Саквинавир и Нелфинавир или же Азидотимидин, Диданозин, Ритонавир.
Комбинированное медикаментозное воздействие на различные участки жизненного цикла ретровируса, снижает его способность к репликации и прогрессированию. Даже если действие одного препарата снижено, другой — способен воздействовать на вирус уже на следующем этапе.
При совместном приеме, медикаменты могут усиливать терапевтическое действие друг друга, что позитивно влияет на ход терапии. Комбинации ингибиторов ВИЧ протеазы например: Нелфинавир с ингибиторами обратной транскриптазы Зидовудин, усиливают эффекты друг друга. В следствии чего, они уменьшают вероятность развития резистентности до ВИЧ протеазы.

В комбинации — концентрация нелфинавира в плазме крови возрастает. Если же применять нелфинавир при совместной терапии с такими препаратами, как: ритонавир, индинавир и саквинавир — концентрация возрастает.
Одной из возможных комбинаций препаратов — это нелфинавир и ампренавир. Благодаря синергизму, концентрация ампренавира в плазме крови повышается.
При комбинировании лекарств саквинавира и ритонавира, индинавира нелфинавира. Концентрация в плазме крови саквинавира увеличивается, содержание индинавира и нелфинавира не изменяется.

Показания к применению

Ингибиторы протеаз в совместной терапии с антиретровирусными средствами, применяются для лечения вируса иммунодефицита человека 1 и 2 типа.
Медикаменты этой группы применяются при лечении беременных женщин, для предотвращения инфицирования плода. Также, используются для профилактики заражения на работе медицинских работников.

Лечебный эффект

Ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ-инфекции, используются, в основном, в комбинации с другими ЛС. Вещества проявляют лечебный эффект на более поздних стадиях развития ретровируса.
Применение пероральные только ингибиторов обратной транскриптазы на регулярной основе — не эффективно, так как вирусы вырабатывают устойчивость к лекарственному средству.

Для поддержания лечебного эффекта на должном уровне, концентрацию действующего вещества увеличивают в несколько раз, иногда, в несколько десятков раз. Подобная устойчивость вырабатывается, из-за высокой частоты мутаций ВИЧ.
Схем лечения антиретровирусными медикаментами много. Насчитывают более двухсот вариантов совместной терапии, с различными точками приложения. Из них, каждому больному подбирается индивидуальная, наиболее действенная комбинация.

Побочное действие

Данные лекарственные средства, в основном, хорошо переносятся пациентами, без развития патологических реакций.  Однако, в результате клинических испытаний, встречались такие проявления:

  • Аллергические реакции (различного проявления и локализации), проявляющиеся реакциями, напоминающие болезни кожи, а также, анафилактическим шок, аллергической реакцией гемолитической анемии.
  • Со стороны ЦНС: сильные головные боли, судороги, повышенная утомляемость, гиперкинезы, бессонница, онемение тканей вокруг рта.
  • Со стороны ЖКТ: рвотные позывы, нарушение аппетита, до его полной потери, болевой синдром,
  • Гематурия, образование камней в почках, явления почечной недостаточности.
  • Снижение слуха, в результате приема с препаратами, влияющими на уши и их функцию.
  • Анафилаксия и анафилактические реакции.
  • Сердечно-сосудистые реакции, связанные с проводимостью, сократимостью сердечной мышцы, спазмом периферических сосудов,

Большинство ИП, в частности саквинавир, при кормлении грудью проходит в грудное молоко.

Противопоказания

Лекарственные средства запрещено использовать при наличии предрасположенности к развитию патологических реакций и других аваскурных проявлений.
От приема медикаментов, данной группы, нужно воздержаться при наличии патологии печени. В период беременности – некоторые ЛС могут оказывать воздействие на плод. Препараты запрещены к приему при кормлении грудью и в период лактации. Одновременный прием антиретровирусных препаратов и лекарств влияющие на сердце, и антигипертензивных препаратов, может снижать эффективность последних.

ингибитор протеаз

Внимание! Любое назначение лекарств должен осуществлять врач, запрещается заниматься самолечением, это может вызвать тяжелые и неизлечимые последствия.

Ссылка на основную публикацию